Breast-conserving surgery in locally advanced breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy. Safety and effectiveness based on ipsilateral breast tumor recurrence and long-term follow-up

OBJECTIVE: To evaluate ipsilateral breast tumor recurrence after breast-conserving surgery for locally advanced breast cancer. METHODS: A retrospective observational cohort study was performed in patients with locally advanced breast cancer submitted to breast-conserving surgery after neoadjuvant chemotherapy based on an adriamycin-cyclophosphamide-paclitaxel regimen. We evaluated the clinical, pathologic, immunohistochemistry, and surgical factors that contribute to ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional recurrence. A Kaplan-Meier analysis and Cox model were used to evaluate the main factors related to disease-free survival. RESULTS: Of the 449 patients who received neoadjuvant chemotherapy, 98 underwent breast-conserving surgery. The average diameter of the tumors was 5.3 cm, and 87.2% reached a size of up to 3 cm. Moreover, 86.7% were classified as clinical stage III, 74.5% had T3-T4 tumors, 80.5% had N1-N2 axilla, and 89.8% had invasive ductal carcinoma. A pathologic complete response was observed in 27.6% of the tumors, and 100.0% of samples had free margins. The 5-year actuarial overall survival rate was 81.2%, and the mean follow-up was 72.8 months. The rates of ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional recurrence were 11.2% and 15.3%, respectively. Multifocal morphology response was the only factor related to ipsilateral breast tumor recurrence disease-free survival (p=0.04). A multivariate analysis showed that the pathologic response evaluation criteria in solid tumors (RECIST)-breast cutoff was the only factor related to locoregional recurrence disease-free survival (p=0.01). CONCLUSIONS: Breast-conserving surgery is a safe and effective therapy for selected locally advanced breast tumors.

Somatic mutations in breast and serous ovarian cancer young patients: a systematic review and meta-analysis / Mutações somáticas em pacientes jovens com câncer de mama e epitelial de ovário: revisão e metanálise

Summary Objective: our aim was to evaluate whether somatic mutations in five genes were associated with an early age at presentation of breast cancer (BC) or serous ovarian cancer (SOC). Methods: COSMIC database was searched for the five most frequent somatic mutations in BC and SOC. A systematic review of PubMed was performed. Young age for BC and SOC patients was set at ≤35 and ≤40 years, respectively. Age groups were also classified in <30years and every 10 years thereafter. Results: twenty six (1,980 patients, 111 younger) and 16 studies (598, 41 younger), were analyzed for BC and SOC, respectively. In BC, PIK3CA wild type tumor was associated with early onset, not confirmed in binary regression with estrogen receptor (ER) status. In HER2-negative tumors, there was increased frequency of PIK3CA somatic mutation in older age groups; in ER-positive tumors, there was a trend towards an increased frequency of PIK3CA somatic mutation in older age groups. TP53 somatic mutation was described in 20% of tumors from both younger and older patients; PTEN, CDH1 and GATA3 somatic mutation was investigated only in 16 patients and PTEN mutation was detected in one of them. In SOC, TP53 somatic mutation was rather common, detected in more than 50% of tumors, however, more frequently in older patients. Conclusion: frequency of somatic mutations in specific genes was not associated with early-onset breast cancer. Although very common in patients with serous ovarian cancer diagnosed at all ages, TP53 mutation was more frequently detected in older women.

Resumo Objetivo: avaliar se mutações somáticas em câncer de mama e seroso de ovário estão associados com pacientes jovens. Métodos: com base no COSMIC, foram selecionados os cinco genes mais frequentes mutados em câncer de mama e seroso de ovário. Em seguida, realizou-se uma revisão sistemática no PubMed. Pacientes jovens foram classificadas com ≤35 anos e ≤40 anos para câncer de mama e seroso de ovário, respectivamente. Classificaram-se também as pacientes em grupos etários de ≤30 anos, separados a cada 10 anos. Resultados: vinte e seis (1.980 pacientes, 111 jovens) e 16 estudos (598, 41 jovens) foram selecionados para câncer de mama e seroso de ovário, respectivamente. Em câncer de mama, pacientes jovens apresentaram baixa frequência de mutações somáticas em PIK3CA. Tumor HER2 negativo foi associado a mutações somáticas em PIK3CA no grupo etário mais avançado, e em tumores ER positivos foi observada uma tendência a essa associação. Mutações somáticas em TP53 foram observadas em 20% dos tumores, em ambos os grupos (≤35 anos vs. ≥35 anos). Mutações somáticas em PTEN, CDH1 e GATA3 foram analisadas em 16 pacientes e apenas uma apresentou mutação em PTEN. Em câncer seroso de ovário, mutações somáticas em TP53 foram detectadas em mais que 50% dos tumores; entretanto, foram mais frequentes em pacientes idosas. Conclusão: a frequência de mutações somáticas nos genes selecionados não foi associada com pacientes jovens. Embora muito comum em pacientes com câncer seroso de ovário, mutações somáticas em TP53 foram mais frequentes em pacientes mais velhas.

Perfil dos hormônios da tireoide em pacientes com câncer de mama em estado de menopausa / Thyroid hormone profile in breast cancer patients in postmenopause

OBJETIVO: Verificar o perfil dos hormônios tireóideos (HTs) em pacientes pós-menopausa portadoras de carcinoma de mama (CaM). SUJEITOS E MÉTODOS: Participaram 12 pacientes com CaM em estádio I ou II sem intervenções que pudessem interferir na progressão tumoral e um grupo controle com 18 pacientes em pós-menopausa sem CaM. Foram dosados os níveis séricos de anticorpo antitiroperoxidase (TPOAB), hormônio estimulante da tireoide (TSH), tiroxina livre (T4L), estradiol (E2), hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) antes e após a cirurgia, e realizada a imunoistoquímica dos receptores de estrógeno (ER) e progesterona (PR). RESULTADOS: Quatro pacientes com CaM apresentaram alterações do perfil hormonal tireoidiano: dois hipertireoidismo, um hipotireoidismo e positividade TPO-AB, todas com ER e PR positivos. Os níveis de TSH dessas pacientes não foram diferentes dos níveis encontrados no grupo controle (1,89 ± 1,56 vs. 2,86 ± 3,12 mUI/mL), porém os níveis de T4L nas pacientes com CaM foram estatisticamente maiores que o controle (1,83 ± 0,57 vs. 1,10 ± 0,20 ng/dL). CONCLUSÃO: Esses resultados reforçam a necessidade de avaliação do status tireoidiano em pacientes com CaM, uma vez que, na ausência de E2, mudanças clínicas nos HTs podem atuar em vias controladas pelo E2.

OBJECTIVE: The aim of this study was to determine thyroid hormone (TH) profile in postmenopausal patients with breast cancer (BC). SUBJECTS AND METHODS: 12 CaM patients stages I or II, without interventions that could interfere with tumor progression were selected, as well as and a control group with 18 postmenopausal women without CaM. We measured serum anti-thyroperoxidase antibody (TPOAB), thyroid-stimulating hormone (TSH), free thyroxine (T4L), estradiol (E2), follicle-stimulating hormone (FSH), and luteinizing hormone (LH), before and after surgery, besides immunohistochemistry for estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors. RESULTS: Four patients with CaM showed changes in thyroid hormone profile: two had hyperthyroidism, one hypothyroidism, and one was positive for TPO-AB. All of them positive for ER and PR. TSH levels in breast cancer patients were not different from levels found in the control group (1.89 ± 1.56 vs. 2.86 ± 3.12 mIU/mL), but the levels of T4L in patients with CaM were statistically higher than those of the control group (1.83 ± 0.57 vs. 1.10 ± 0.20 ng/dL). CONCLUSION: These results reinforce the need for assessment of thyroid status in CaM patients, since in the absence of E2, changes in clinical HTs can act in E2-controlled processes.

Perfil transcricional e resposta à quimioterapia neoadjuvante em câncer de mama / Transcriptional profile and response to neoadjuvante chemotherapy in breast cancer

OBJETIVO: Na tentativa de melhorar a acurácia dos modelos preditivos de resposta à quimioterapia neoadjuvante em câncer de mama, utilizou-se a tecnologia de cDNA microarray para determinar o perfil transcricional dos tumores. A avaliação de assinaturas gênicas, associadas à predição de resposta à quimioterapia neoadjuvante, é o objeto desta revisão. MÉTODOS: Foi realizada busca no banco de dados eletrônico http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/, usando as palavras "breast cancer" AND "neoadjuvant/primary chemotherapy" AND "gene expression profile/microarray". Recuperaram-se 279 publicações, excluindo-se as repetições, selecionando-se para exposição aquelas consideradas mais relevantes pelos autores. RESULTADOS: O número de publicações acerca desse assunto vem crescendo ao longo dos anos, chegando a mais de 50 em 2010, abordando resposta a diferentes quimioterápicos como antraciclinas, taxanos, isoladamente ou em associação. Os primeiros estudos são do início da década passada e utilizaram plataformas de microarray produzidas pelos pesquisadores. Trabalhos mais recentes utilizam plataformas de microarray comerciais, cujos dados são depositados em bancos públicos, permitindo análise de um número maior de amostras. Foram identificados vários perfis transcricionais associados à resposta patológica completa. Outros autores utilizaram como desfecho a resposta clínica ao tratamento, determinando, nesse caso, um painel preditivo de resistência ao esquema quimioterápico em questão. Essa questão também é fundamental, pois pode contribuir para individualizar o tratamento, permitindo que pacientes resistentes a determinado agente quimioterápico sejam submetidos a outro esquema terapêutico. CONCLUSÃO: A identificação de pacientes responsivos à quimioterapia é de fundamental interesse e, apesar de passos importantes terem sido dados, o assunto merece estudos adicionais em vista de sua complexidade.

OBJECTIVE: To improve the accuracy predictive models of response to neoadjuvante chemotherapy in breast cancer, cDNA microarray technology was used to study tumor transcriptional profile. Gene signatures associated with predicting the response to neoadjuvante chemotherapy are the subject of this review. METHODS: The data base http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ search was conducted by using the words "breast cancer" AND "neoadjuvante/primary chemotherapy" AND "gene expression profile/microarray". After excluding the repeats and selecting the publications considered most relevant by the authors to be presented, 279 publications were retrieved. RESULTS: The number of publications regarding this subject has been increasing over the years, reaching over 50 in 2010, including the response to different chemotherapeutic drugs, such as anthracyclines and taxanes either alone or in combination. The first studies are from early last decade and used microarray platforms produced by the investigators. Recent studies have used commercial microarray platforms whose data have been stored in public databases, allowing for the analysis of a higher number of samples. Several transcriptional profiles associated with the complete pathological response were identified. Other authors used the clinical response to treatment as an endpoint, and, in this case, a predictive panel of resistance to the chemotherapeutic regimen at issue was determined. This is also a key issue, as it can contribute to individualize treatment, allowing patients resistant to a certain chemotherapeutic agent to be offered another therapeutic regimen. CONCLUSION: Identifying patients responsive to chemotherapy is of essential interest and despite major steps have been taken, the issue warrants further studies in view of its complexity.

Influence of estradiol and triiodothyronine on breast cancer cell lines proliferation and expression of estrogen and thyroid hormone receptors / Efeito do estradiol e da triiodotironina na proliferação de linhagens celulares de câncer de mama e na expressão de receptores de estrógeno e hormônio tireoidiano

OBJECTIVE: To better understand the estrogen (E2) agonist action of triiodothyronine (T3) the effects of these hormones on ER negative MDA-MB-231 breast cancer cells were compared with those on S30, a clone of MDA-MB-231 stably transfected with ERα cDNA, in terms of proliferation and modulation of hormone receptors. RESULTS: Growth experiments showed that MDA-MB-231 was not modulated by any hormone or tamoxifen (TAM). Treatment with E2, 10-8M or 10-9M had little effect on S30 proliferation. T3 at 10-8M significantly inhibited proliferation. This effect was not reverted by TAM. Treatments with 10-8M concentration of E2 or T3 reduced ERα gene expression in S30, an effect partially blocked by association with TAM, with no effect on TR expression. These results suggest that, in S30, 10-8M T3 has a similar action to E2 relative to ERα gene modulation. CONCLUSIONS: Such results emphasize the need of determining T3 levels, before the introduction of antiestrogenic forms of treatment in breast cancer patients.

OBJETIVO: Para compreender melhor a ação da triiodotironina (T3) agonista de estrógeno (E2), foram comparados os efeitos destes hormônios em células de câncer de mama MDA-MB-231 ER negativas com um clone de MDA-MB-231, transfectado estavelmente com o cDNA de ERα (S30), em termos de proliferação e modulação dos receptores hormonais. RESULTADOS: Experimentos de crescimento mostraram que MDA-MB-231 não foi modulada por qualquer hormônio ou pelo tamoxifeno (TAM). O crescimento de S30 foi essencialmente inalterado por tratamento com E2 10-9M ou 10-8M, mas T3 10-8M inibiu significativamente a proliferação quando comparada a ambas concentrações de E2. Esse efeito não foi revertido pelo TAM, sugerindo um resultado não genômico, independente de ERE. Tratamentos com 10-8M de E2 ou de T3 reduziram a expressão do gene ERα em S30, efeito parcialmente impedido pela associação com TAM, sem efeito na expressão de TR. Os resultados sugerem que, em S30, T3 10-8M tem ação semelhante ao E2 com relação à modulação do gene ERα. CONCLUSÕES: Esses resultados enfatizam a necessidade de dosagem de T3 circulante antes da introdução do tratamento antiestrogênico no câncer de mama.

Expressão de caderinas e fator repressor em tumor de pacientes com câncer de mama na presença ou ausência de células malignas em medula óssea / Cadherins and repressor tumor factor expression in breast cancer patients in the presence or absence of malignant cells in bone marrow

OBJETIVO: Acredita-se que o perfi l gênico do tumor é diferente daquele do tecido normal. Além disso, é possível que o tumor adquira características que lhe conferem potencial de gerar metástases em sítios específi cos. A expressão tumoral de Caderinas 3 e 11 (envolvidas em adesão e migração celular), e de CBX3 (repressor transcricional) pode estar relacionada amaior agressividade e potencial invasivo em pacientes com câncer de mama (CM). Nosso objetivo é comparar a expressão de Caderina 3, Caderina 11 e CBX3 em tumor e tecido mamário normal adjacente e correlacionar a expressão tumoral destes genes com colonização da medula óssea (MO) por células tumorais...

PURPOSE: Gene profi le is believed to be different in tumor and normal tissue.Besides, it is possible that tumor acquires characteristics that provide ability to develop metastasisin specifi c sites. Tumoral expression of Cadherins 3 and 11 (involved with adhesion and cellular migration) and CBX3 (transcriptional repressor) may be related to aggressiveness andlower survival in breast cancer (BC) patients. Our purpose is to compare tumoral and normal mammary tissue expression of Cadherin 3, Cadherin 11 and CBX3 and to correlate tumoralexpression of these genes with bone marrow (BM) colonization by tumoral cells...

Biologia molecular das neoplasias de próstata / Molecular biology in the prostate neoplasia

O câncer de próstata (CP) é uma das principais causas de doença e morte, representando no Brasil a segunda causa de óbitos por câncer em homens. A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma doença progressiva de alta prevalência, com evidências histológicas em 50 por cento dos homens aos 50 anos e 90 por cento aos 80 anos de idade. A patogênese das neoplasias prostáticas tem sido associada à ação dos androgênios e a seu receptor nuclear específico, embora os mecanismos moleculares que envolvem os processos de proliferação, diferenciação e apoptose não estejam bem estabelecidos, assim como os mecanismos de transformação neoplásica e carcinogênese. Co-ativadores e co-repressores podem também contribuir para a carcinogênese prostática, ligando-se diretamente aos receptores nucleares, recrutando proteínas adicionais e interagindo com a maquinaria transcricional para aumentar a transcrição de genes-alvo. Polimorfismos do receptor de androgênios e da 5alfa redutase tipo 2 foram identificados e poderiam estar associados com risco para CP. Genes reguladores do ciclo celular e da apoptose, bem como fatores de crescimento, também participam de processos relacionados com a tumorigênese prostática. Assim, alterações no padrão da expressão gênica do tecido normal podem levar ao desenvolvimento do fenótipo maligno e potencialmente estes genes podem servir como marcadores de prognóstico. Com o advento de novas tecnologias moleculares, o número de genes marcadores potenciais para o CP cresce dia a dia, mas os dados atuais requerem ainda validação com maior número de amostras e correlação com o processo da doença. Trazê-los do ambiente de laboratório para o uso clínico requer uma análise rigorosa e há, portanto, um longo caminho ainda a percorrer.

Genetic alterations in Ki-ras and Ha-ras genes in juvenile nasopharyngeal angiofibromas and head and neck cancer

Context: Ras gene mutations have been associated to a wide range of human solid tumors. Members of the ras gene family (Ki-ras, Ha-ras and N-ras) are structurally related and code for a protein (p21) known to play an important role in the regulation of normal signal transduction and cell growth. The frequency of ras mutations is different from one type of tumor to another, suggesting that point mutations might be carcinogen-specific. Objectives: To study the occurrence of Ki-ras and Ha-ras mutations. We also studied the relative level of Ha-ras mRNA in 32 of the head and neck tumors. Design: Case series. Setting: University referral unit. Participants: 60 head and neck tumors and in 28 Juvenile Nasopharyngeal Angiofibromas (JNA). Diagnostic test: Using PCR-SSCP we examined the occurence of Ki-ras and Ha-ras mutations. The relative level of Ha-ras mRNA was examined by Northern blot analysis. Results: None of the head and neck tumors or JNA samples showed evidence of mutations within codons 12,13,59 and 61 of Ki-ras or Ha-ras genes. However, 17 (53 per cent) of the tumors where gene expression could be examined exhibited increased levels of Ha-ras mRNA compared with the normal tissue derived from the same patient. Conclusions: Our results demonstrate for the first time that mutations of Ki-ras and Ha-ras genes are not associated with the development of JNA and confirm previous reports indicating that activating ras mutations are absent or rarely invloved in head and neck tumors from western world patients. Furthermore, our findings suggest that overexpression of Ha-ras, rather than mutations, might be an important factor in the development and progression of head and neck tumors.

Towards molecular oncology

A amplificacao do oncogenese e a perda de heterozigose dos genes supressores de tumores tem relacao com o prognostico em uma variedade de tumores humanos. A deteccao de mutacoes nos genes supressores de tumores foi reconhecida para servir como determinante de fator de risco nos adenocarcinomas gastrintestinais.

O potencial dos oncogenes como marcadores tumorais / The potencial of oncogenes like tumors markers

Este artigo discute principalmente a possibilidade do uso da expressao alterada de oncogenes a anti oncogenes e seus produtos proteicos nos tecidos neoplasicos como marcadores potenciais de diagnostico e prognostico

Effects of cytosporin in liver regeneration: an experimental study

Os efeitos da ciclosporina A (CS) na regeneraçäo hepática säo estudados. A cinco grupos de ratos fêmeas Wistar, com peso entre 130 e 170g, foram administrados diariamente, por via oral, CS nas doses de 10, 20 e 40 mg/Kg/dia, além do veículo da SC e soro fisiológico, estes dois últimos, grupos controle. Tanto a CS como as substâncias controle começaram a ser administradas 3 dias antes de hepatectomia de 70%. Após a hepatectomia, os animais continuaram a receber diariamente a CS ou as drogas controle até o dia do sacrifício, que ocorreu em cada grupo nos dias 1, 2, 3, 7 e 14 (após a hepatectomia em subgrupos de cinco a sete animais. Os parâmetros de avaliaçäo da regeneraçäo foram: critérios clínicos, estudo histológico hepático qualitativo, incorporaçäo de timidina tritiada (TH3) ao DNA dos hepatócitos, recuperaçäo porcentual da massa do fígado após a hepatectomia e dosagem bioquímica do DNA hepático. Observou-se que a CS estimulou a regeneraçäo hepática porque aumentou a incorporaçäo de TH3 numa açäo que tendeu a se prolongar no tempo, o que ocasiou um apressamento da recuperaçäo da massa do fígado após a hepatectomia, no período de 14 dias em que normalmente se completou a regeneraçäo